Los mecanismos de acción de la ivermectina contra el SARS-CoV-2: Un artículo de revisión clínica basado en la evidencia

Teniendo en cuenta la urgencia de la actual pandemia de COVID-19, la detección de varias nuevas cepas mutantes y el potencial resurgimiento futuro de nuevos coronavirus, la reutilización de medicamentos aprobados como la ivermectina podría ser digna de atención. Este artículo de revisión basado en la evidencia tiene como objetivo discutir el mecanismo de acción de la ivermectina contra el SARS-CoV-2 y resumir la literatura disponible a lo largo de los años. Se ha propuesto un esquema de las interacciones celulares y biomoleculares clave entre la ivermectina, la célula huésped y el SARS-CoV-2 en la patogénesis de COVID-19 y la prevención de complicaciones.

Introducción

En las últimas décadas se ha observado un aumento relativamente reciente de las enfermedades zoonóticas. Varias razones podrían ser responsables de este «derrame» de agentes causantes de enfermedades de animales a humanos. Estos incluyen un aumento exponencial en la población mundial que hace que el hombre invada nuevos hábitats ecológicos en busca de espacio, alimentos y recursos, así como mejores oportunidades para el comercio desenfrenado de vida silvestre que causa saltos de patógenos entre especies. La década de 1980 fue conocida por la crisis del VIH/SIDA que se originó en los grandes simios, mientras que la pandemia de gripe aviar en 2004-07 provino de las aves. Los cerdos provocaron la pandemia de gripe porcina en 2009 y los murciélagos fueron los huéspedes originales del brote de ébola, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y probablemente también del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

El COVID-19 ya ha causado millones de muertes en todo el mundo y ha paralizado no solo el sistema sanitario mundial, sino también las relaciones políticas y económicas entre países [1]. El hecho de que se haya pensado que el virus SARS-CoV-2 se originó en la vida silvestre y puede haber «saltado» a los humanos, no solo pone de relieve los riesgos futuros de las enfermedades transmitidas por animales, sino que también proporciona una pista importante para su resolución. En tal escenario, donde este «salto» se ha hecho de animal a humano, parece lógico revisar una droga que ha trabajado eficientemente contra un agente causante de enfermedades y está disponible en una forma que es segura para el consumo humano desde principios de la década de 1980.

La ivermectina pertenece a un grupo de avermectinas (MAV), que es un grupo de 16 compuestos de lactona macrocíclica miembros descubiertos en el instituto japonés Kitasato en 1967 durante cultivos de actinomicetos con el hongo Streptomyces avermitilis [2]. Este fármaco redujo radicalmente la incidencia de ceguera de los ríos y filariasis linfática y fue descubierto y desarrollado por William C. Campbell y Satoshi Ōmura por el que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2015[3, 4]. La ivermectina se alista en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud [5].

La reutilización de fármacos, la redirección de fármacos o la reprofilación de fármacos se define como la identificación de nuevos usos de fármacos existentes. Los riesgos de desarrollo, los costos, así como el fracaso relacionado con la seguridad, se reducen con este enfoque, ya que estos fármacos tienen un desarrollo de formulación bien establecido, cribado in vitro e in vivo, así como perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Por otra parte, las primeras fases del ensayo clínico de muchas estas drogas se han completado y se pueden pasar por alto para reducir varios años de desarrollo. Por lo tanto, la reutilización de fármacos tiene el potencial de reducir el marco de tiempo para todo el proceso hasta en 3-12 años y conlleva un gran potencial [6].

Aunque varios fármacos recibieron autorización de uso de emergencia para el tratamiento de COVID-19 con datos de apoyo insatisfactorios, la ivermectina, por otro lado, ha sido marginada independientemente de los datos convincentes suficientes que respalden su uso. Sin embargo, muchos países adoptaron la ivermectina como una de las opciones de tratamiento de primera línea para el COVID-19.

Con los programas de despliegue de vacunas en curso en pleno apogeo en todo el mundo, la longevidad de la inmunidad ofrecida por estas vacunas o su papel en la oferta de protección contra nuevas cepas mutantes sigue siendo un tema de debate. La adopción de la Ivermectina como «puente de seguridad» por parte de algunos sectores de la población que aún esperan su turno para la vacunación podría considerarse como una opción «lógica».

Varios protocolos de ensayos clínicos iniciados por el médico que tenían como objetivo evaluar los resultados, como la reducción de las cifras de mortalidad, la duración más acortada de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y/o la estancia hospitalaria y la eliminación del virus con el uso de ivermectina se han registrado en los EE.UU. ClinicalTrials.gov [7]. Los datos en tiempo real también están disponibles con un metanálisis de 55 estudios hasta la fecha. Según los datos disponibles el 16 de mayo de 2021, el 100% de los 36 estudios de tratamiento precoz y profilaxis reportan efectos positivos (96% de los 55 estudios). De estos, 26 estudios muestran mejoras estadísticamente significativas en el aislamiento. El metanálisis de efectos aleatorios con efectos agrupados utilizando el resultado más grave informó una mejoría del 79% y el 85% para el tratamiento temprano y la profilaxis, respectivamente (RR 0,21 [0,11–0,37] y 0,15 [0,09–0,25]). Los resultados fueron similares después del análisis de sensibilidad basado en la exclusión: 81% y 87% (RR 0,19 [0,14–0,26] y 0,13 [0,07–0,25]), y después de la restricción a 29 estudios revisados por pares: 82% y 88% (RR 0,18 [0,11–0,31] y 0,12 [0,05–0,30]). Se observaron mejoras estadísticamente significativas para la mortalidad, la ventilación, la hospitalización, los casos y el aclaramiento viral. El 100% de los 17 estudios clínicos controlados aleatorizados (ECA) para el tratamiento temprano y la profilaxis informan efectos positivos, con una mejoría estimada del 73% y el 83% respectivamente (RR 0,27 [0,18–0,41] y 0,17 [0,05–0,61]), y el 93% de los 28 ECA. Estos estudios se tabulan en la Tabla 1. La probabilidad de que un tratamiento ineficaz generara resultados positivos para los 55 estudios hasta la fecha se estima en 1 en 23 billones(p = 0,0000000000000043). La consistencia de resultados positivos a través de una amplia variedad de casos ha sido notable. Es extremadamente improbable que los resultados observados pudieran haber ocurrido por casualidad [8].Tabla 1 Los 55 ensayos de ivermectina COVID-19 (Según los datos disponibles el 16 de mayo de 2021) divididos en función del estadio del tratamiento (Early Vs Late) y el tipo de estudioTabla de tamaño completo

Sin embargo, un ensayo ambulatorio controlado de López-Medina et al. demostró que, en covid-19 leve, la ivermectina no mostró mejoría [9]. Se observó una mala interpretación de los resultados debido a posibles brechas con respecto a la calidad del estudio (diseño del estudio, metodología adoptada, análisis estadístico y, por lo tanto, la conclusión).

La ivermectina tiene una rápida absorción oral, alta liposolubilidad, se distribuye ampliamente en el cuerpo, se metaboliza en el hígado (sistema citocromo P450) y se excreta casi exclusivamente en las heces [4]. Después de una dosis oral estándar en seres humanos sanos, alcanza niveles máximos del plasma en 3,4 a 5 h; y se ha informado que la vida media plasmática es de 12 a 66 h [10]. A pesar de su uso generalizado, hay relativamente pocos estudios sobre la farmacocinética de la ivermectina en humanos [11]. La ivermectina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas en sujetos sanos (93,2%) [12]. Tal «unión ávida» puede ser beneficiosa cuando se administra en países donde la desnutrición y la hipoalbuminemia son comunes, lo que conduce a una mayor disponibilidad de «fracción libre» de ivermectina [4]. La hipoalbuminemia es un hallazgo frecuente en pacientes con COVID‐19 y también parece estar relacionada con la gravedad de la lesión pulmonar [13]. Por lo tanto, la ivermectina podría ser útil cuando se usa en un entorno de este tipo.

Hay pruebas que apoyan el uso de Ivermectina en la disminución de las cifras de mortalidad en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, el uso de ivermectina por vía oral en un entorno ambulatorio también requiere pautas estrictas y bien definidas para evitar cualquier forma de sobredosis que podría conducir a la toxicidad. A study by Baudou, E et. Al describió dos mutaciones de absurdo abcb1 humanas asociadas a una pérdida de función en un paciente que tenía una reacción adversa al ivermectin después de la administración de una dosis generalmente. Este hallazgo justifica la precaución con respecto a las prescripciones médicas de ivermectina y otros sustratos ABCB1 [14].

Este artículo tiene como objetivo discutir el mecanismo de acción resumiendo la evidencia in vitro e in vivo que demuestra el papel de la ivermectina en COVID-19 según la literatura disponible a lo largo de los años. [Cuadro 2] Se ha propuesto un esquema de las interacciones celulares y biomoleculares clave entre la ivermectina, la célula huésped y el SARS-CoV-2 en la patogénesis de COVID-19 y la prevención de complicaciones. [Fig. 1]Tabla 2 Lista de estudios que demuestran el papel de la ivermectina (GIV) en el SARS-CoV-2Tabla de tamaño completo

figure1
1: Un esquema de las interacciones celulares y biomoleculares clave entre la ivermectina, la célula huésped y el SARS-CoV-2 en la patogénesis de COVID-19 y la prevención de complicaciones.

métodos

Se realizó una búsqueda exhaustiva en la base de datos PubMed desde el 1 de enero de 2008 hasta el 30 de enero de 2021 utilizando la sintaxis construida utilizando la base de datos MeSH de la siguiente manera: (stromectol OR Ivermectin OR «dihydroavermectin») OR (22 AND 23-dihydroavermectin B) AND (antiviral OR virus OR COVID-19 OR SARS-CoV-2). Todos los resultados obtenidos fueron revisados manualmente para el contenido, la relevancia y se incluyeron cuando se consideró apropiado. Los trabajos citados en las referencias también fueron revisados e incluidos cuando se consideró apropiado. Los artículos se recuperaron manualmente para excluir cualquier duplicado.

Resultados

Ivermectina como anti-helmintos

La ivermectina ha sido aprobada como anti-helmíntico [15]. Es un modulador alostérico positivo selectivo en los canales de cloruro bloqueados por glutamato que se encuentran en nematodos e insectos y actúa uniéndose a estos canales dando lugar a la afluencia de iones cloruro causando hiperpolarización de la célula y, por lo tanto, disfunción [16]. Sin embargo, en concentraciones más altas, Ivermectina también puede unirse a los receptores gaba huésped sólo cuando la barrera hematoencefálica (BBB) es «permeabilidad». Éste no es el caso en seres humanos sanos con un BBB intacto pues la droga es «excluida» por una bomba de la droga de la p– glicoproteína (MDR-1). Chandler et al. consideraron que la ivermectina estaba libre de posibles reacciones neurológicas adversas a los medicamentos, excepto en situaciones de sobredosis [17].

Estructura del virus SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 es un sarbecovirus con similitud estructural con el SARS-CoV-1. De las cuatro proteínas estructurales del coronavirus beta SARS-CoV-2, a saber: proteína Spike (S), proteína de membrana (M), proteína de envoltura (E) y proteína nucleocáppsida (N), la proteína S es responsable de provocar respuestas potentes de anticuerpos neutralizantes. La entrada del SARS-CoV-2 en la célula huésped está mediada por la unión de la subunidad S1 de su proteína S (dominio de unión al receptor) a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) presentes en la superficie de la célula huésped [18]. La subunidad S2 se asocia con una proteína de fusión que se une a la membrana celular después de cebado con la proteasa Transmembrana, serina 2 (TMPRSS-2) y es responsable de la fusión con la célula huésped.

El genoma del SARS-CoV-2 consiste en nucleótidos ∼29,8 kb; posee 14 marcos de lectura abiertos (ORF) que codifican 27 proteínas [19]. Los 5′ dos tercios del genoma viral codifican el gen de la replicasa. Contiene dos ORF: ORF1a y ORF1b. ORF1a/b codifica dos poliproteínas por el frameshifting de polimerasa; estos se escinden post-traslacionalmente en 15 proteínas no estructurales (nsps): nsp1–10 y nsp12–16. El resto del genoma codifica para las cuatro proteínas estructurales [(proteína S, proteína E, proteína M, proteína N], además de ocho proteínas accesorias (3a/3b, p6, 7a/7b, 8b, 9b y ORF14) [19]. La replicasa también codifica la proteasa similar a la papaína (PLpro) y la proteasa de tipo serina o proteasa principal (Mpro) [20].

En principio, una molécula puede actuar como un fármaco antiviral si «inhibe alguna etapa del ciclo de replicación del virus, sin ser demasiado tóxica para las células del cuerpo [21]».

Los posibles modos de acción de los agentes antivirales incluirían los siguientes:

  1. 1.Inactivar partículas de virus extracelulares.
  2. 2.Prevenir el apego y/o la entrada viral.
  3. 3.Prevenir la replicación del genoma viral.
  4. 4.Prevenir la síntesis de proteínas virales específicas.
  5. 5.Prevenir el ensamblaje o la liberación de nuevos viriones infecciosos

El papel de la ivermectina contra el virus SARS-CoV-2

Los objetivos de actividad de la Ivermectina se pueden dividir en los siguientes cuatro grupos:

  1. un.Acción directa sobre el SARS-CoV-2Nivel 1: Acción sobre la entrada de células del SARS-CoV-2Nivel 2: Acción sobre la superfamilia Importin (IMP)Nivel 3: Acción como Ionóforo
  2. B.Acción sobre los objetivos del host importante para la replicación viralNivel 4: Acción como antiviralNivel 5: Acción sobre la replicación y el ensamblaje viralNivel 6: Acción sobre el procesamiento postraduccional de poliproteínas viralesNivel 7: Acción sobre los receptores de carioferina (KPNA/KPNB)
  3. C.Acción sobre los objetivos del huésped importantes para la inflamaciónNivel 8: Acción sobre los niveles de interferón (INF)Nivel 9: Acción sobre los receptores similares a los peajes (TLRs)Nivel 10: Acción sobre la vía del Factor-κB Nuclear (NF-κB)Nivel 11: Acción sobre la vía JAK-STAT, PAI-1 y COVID-19 sequalaeNivel 12: Acción sobre la quinasa activada P21 1 (PAK-1)Nivel 13: Acción sobre los niveles de interleucina-6 (IL-6)Nivel 14: Acción sobre la modulación alotérmica del receptor P2X4Nivel 15: Acción en la caja 1 del grupo de la alta movilidad (HMGB1),Nivel 16: Acción como inmunomodulador sobre el tejido pulmonar y el olfatoNivel 17: Acción como antiinflamatorio
  4. D.Acción en otros destinos de hostNivel 18: Acción sobre la plasmina y la anexina A2Level 19: Action on CD147 on the RBCLevel 20: Action on mitochondrial ATP under hypoxia on cardiac function

The direct “antiviral targets” may be useful in the early stages while the anti-inflammatory targets might be addressed in the later stages of the disease.

Direct action of Ivermectin on SARS-CoV-2

Level 1: Action on SARS-CoV-2 cell entry

A study by Lehrer S et al observed that Ivermectin docked in the region of leucine 91 of the SARS-CoV-2 spike protein and histidine 378 of the host cell ACE-2 receptor blocking its entry into the host cell [22]. In yet another study by Eweas et al., potential repurposed drugs such as Ivermectin, chloroquine, hydroxychloroquine, remdesivir, and favipiravir were screened and molecular docking with different SARS-CoV-2 target proteins including S and M proteins, RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), nucleoproteins, viral proteases, and nsp14, was performed. Ivermectin showed the following 5 important docking properties [23]:

  1. 1.Highest binding affinity to the predicted active site of the S glycoprotein (Mol Dock score −140.584) and protein–ligand interactions (MolDock score−139.371).
  2. 2.Considerable binding affinity to the predicted active site of the SARS-CoV-2 RdRp protein (MolDock score −149.9900) and protein–ligand interactions (MolDock score −147.608), it formed H-bonds with only two amino acids: Cys622 and Asp760.
  3. 3.La afinidad de unión más alta (puntuación de MolDock −212.265) al sitio activo predicho de nsp14.
  4. 4.La mayor afinidad de unión al sitio activo de la proteína TMPRSS2 (puntuación MolDock −174.971) y las interacciones proteína-ligando (puntuación MolDock −180.548). Por otra parte, formó cinco H-enlaces con Cys297, Glu299, Gln438, Gly462, y Gly464 residuos de aminoácidos presentes en el sitio activo predicho de la proteína TMPRSS
  5. 5.La energía de unión libre de la proteína spike (abierta) fue mayor en Ivermectina (−398.536 kJ/mol) que en remdesivir (−232.973 kJ/mol).

Un análisis de datos in-silico realizado por Choudhury et al. demostró que la ivermectina utiliza eficientemente la proteína spike viral, la proteasa principal, la replicasa y los receptores TMPRSS2 humanos como los objetivos más posibles para ejecutar su «eficiencia antiviral» al interrumpir la unión. Dado que la ivermectina explota dianas proteicas tanto del virus como de los humanos, esto podría estar detrás de su excelente eficacia in vitro contra el SARS-CoV-2 [24].

El desarrollo de vacunas para el SARS-CoV-2 se centra en la biología de las proteínas espigas (dirigida al virus) y las «cepas de escape de vacunas» recientemente documentadas han sido motivo de preocupación. En tal situación, la ivermectina, es tanto el virus como el huésped y, por lo tanto, podría actuar como una potencial terapéutica contra estas nuevas cepas que podrían «escapar» de la inmunidad ofrecida por la vacuna.

Nivel 2: Acción sobre la superfamilia Importin (IMP)

Dentro de la célula, el transporte nuclear de proteínas dentro y fuera del núcleo es dependiente de la señal y mediado por la superfamilia importina (IMP) de proteínas que existen en α y β formas. Este IMPα/β1 existe como un heterodímero con un sitio «IBB» (IMP de unión a β) presente sobre imp α que se une a IMP β1 en «reconocimiento de carga» por IMPα. El virus SARS-CoV-2 a la entrada de la célula huésped tiende a «cargar» sus proteínas sobre la proteína huésped IMP α/β1 heterodímero (importina) para entrar en el núcleo a través del complejo de poros nucleares. Una vez dentro, la molécula de importina se desprende mientras que la proteína viral del virus SARS-CoV-2 secuestra la maquinaria de la célula huésped e inhibe la respuesta «antiviral» de la célula natural al bloquear la liberación de interferón (una sustancia antiviral liberada por una célula infectada para alertar a las células circundantes de un ataque viral en curso). Como resultado, las células circundantes se convierten en «víctimas desprevenidos» del virus y la infección continúa con el virus escapando al reconocimiento de las células inmunes [25]. La ivermectina, en presencia de una infección viral, se dirige al componente IMPα del heterodímero IMP α/β1 y se une a él, evitando la interacción con IMP β1, bloqueando posteriormente el transporte nuclear de proteínas virales. Esto permite a la célula llevar a cabo su respuesta antiviral normal [26]. En tal caso, cabe señalar que la actividad de la Ivermectina aquí es viro-estática, es decir, neutraliza el virus al competir por el mismo receptor.

Nivel 3: Acción como Ionóforo

Los ionóforos son moléculas que típicamente tienen una bolsa hidrofílica que constituye un sitio de unión específico para uno o más iones (generalmente cationes), mientras que su superficie externa es hidrofóbica, permitiendo que el complejo así formado cruce las membranas celulares, afectando el equilibrio hidroelectrolítico [27]. Se puede plantear la hipótesis de que dos moléculas de ivermectina, reaccionando entre sí en un modo de «cola de cabeza», pueden crear un complejo adecuado para ser considerado tal [28]. Estos ionóforos permiten neutralizar el virus en una etapa temprana de la infección antes de que pueda adherirse a las células huésped y entrar en él para explotar su maquinaria bioquímica para la producción de otras partículas virales.

Acción en los objetivos del host para la replicación viral

Nivel 4: Acción como antiviral

Un artículo de revisión sistemática de Heidary, F. discutió las propiedades «antivirales» de la Ivermectina contra otros virus, incluidos los virus de ARN como el virus del Zika (ZKV), el virus del Dengue, el virus de la fiebre amarilla (YFV) y el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de Hendra (HEV), el virus de Newcastle, el virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV), el virus de Chikungunya (CHIKV), el virus del bosque de Semliki (SFV) y el virus de Sindbis (SINV), el virus de la influenza aviar A, el virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRSV), el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, así como los virus de ADN como el herpesvirus equino tipo 1 (EHV-1) y el virus de Pseudorabies (PRV) [29].

Nivel 5: Acción sobre la replicación y el ensamblaje viral

Un estudio in vitro de Caly L et al. demostró que las células Vero/hSLAM infectadas con el virus SARS-CoV-2 cuando se «exponía» a 5 μM de ivermectina mostraron una reducción de 5000 veces en el ARN viral a las 48 h en comparación con el grupo control [30]. Este estudio atrajo opiniones sobre la incapacidad de la Ivermectina para lograr el efecto terapéutico del COVID-19 a través de la dosificación rutinaria. Contrariamente a esto, Arshad et al, utilizando el enfoque de modelado, predijeron la acumulación pulmonar de Ivermectina más de 10 veces mayor que la CE 50. Esta probabilidad de alcanzar concentraciones más altas de Ivermectina en el tejido pulmonar deja la puerta abierta a nuevas investigaciones, especialmente para las infecciones respiratorias [31].

Una explicación para el estudio de Caly et al fue proporcionada en un artículo de revisión: Tendencias globales en estudios clínicos de ivermectina en COVID-19 por Yagisawa et al., en coautoría con el profesor Satoshi Ōmura, con respecto al «ajuste de la sensibilidad para sistemas experimentales in vitro». Según los autores, usando las células de Vero/hSLAM, la actividad antivirus de la droga de la prueba fue medida confiablemente y la sensibilidad del IC50 = 2 μM establecidos por ellos fue apropiado ya que ni se produjeron falsos positivos ni falsos negativos. Por lo tanto, el estudio de Caly et al. simplemente indicó que se encontró que la ivermectina tenía actividad anti-SARS-CoV-2 in vitro, ni más ni menos. También, el hecho de que hay experimentos de infección in vivo que podrían utilizarse para conectar los experimentos in vitro con los estudios clínicos [32].

Otro estudio in-silico de Swargiary et al. demostró la mejor interacción de unión de −9,7 kcal/mol entre Ivermectina y RdRp sugiriendo inhibición de la replicación viral [33]. El RdRP que reside en nsp12 es la pieza central del complejo de replicación y transcripción del coronavirus y se ha sugerido como una diana farmacológica prometedora, ya que es una enzima crucial en el ciclo de vida del virus tanto para la replicación del genoma viral como para la transcripción de ARNm subgéneros (sgRNAs) [34]. La ivermectina se une al rdrp viral y lo interrumpe. La unión altamente eficiente de la ivermectina a nsp14 confirma su papel en la inhibición de la replicación viral y el ensamblaje. Es bien sabido que nsp14 es esencial en la transcripción y replicación. Actúa como una corrección de la exoribonucleasa y desempeña un papel en el capping viral del ARN por su actividad de la metiltransferasa [35]. Por otra parte, la unión altamente eficiente de la ivermectina a la fosfoproteína N viral y la proteína M es sugestiva de su papel en la inhibición de la replicación y el ensamblaje viral [23].

Nivel 6: Acción sobre el procesamiento postraduccional de poliproteínas virales

Una vez que gana la entrada en la célula huésped, el ARN viral es traducido por el ribosoma del huésped en una gran «poliproteína». Algunas enzimas se separan a través de la autoproteólisis de esta poliproteína y ayudan aún más a otras proteínas a romperse y llevar a cabo su función de replicación. Una de estas enzimas, 3 proteasas similares a la quimotripsina (3’cl pro/Mpro) es la responsable de trabajar en esta poliproteína haciendo que otras proteínas «libran» y lleven a cabo la replicación viral. La ivermectina se une a esta enzima y la interrumpe. También se une eficientemente a ambas proteínas, Mpro, y en menor medida a PLpro de SARS-CoV-2; por lo tanto, tiene un papel en la prevención del procesamiento post-traduccional de las poliproteínas virales [23].

Nivel 7: Acción sobre los receptores de carioferina (KPNA/KPNB)

La carioferina-α1 (KPNA1) es esencial para el transporte nuclear de transductores de señal y activadores de la transcripción 1 (STAT1) [36], y la interacción entre STAT1 y KPNA1 (STAT1/KPNA1) implica una señal de localización nuclear no clásica (NLS). La ivermectina inhibe la importación nuclear mediada por KPNA/KPNB1 de proteínas virales permitiendo a la célula llevar a cabo su respuesta antiviral normal [30].

Acción sobre los objetivos del huésped para la inflamación

Nivel 8: Acción sobre los niveles de interferón (INF)

Estas células infectadas por virus liberan interferones que se unen a los receptores IFN presentes en las células vecinas alertándolas de un ataque viral. Los receptores IFN-I e IFN-III activan aún más a los miembros de la familia JAK-STAT. El virus después de obtener la entrada en la célula huésped secuestra la maquinaria de la célula huésped y trabaja hacia la antagonización de la respuesta antiviral normal mediada por interferón de la célula huésped. Las proteínas SARS-CoV-2 como ORF3a, NSP1 y ORF6 inhiben la señalización ifn-i [3738]. Como resultado, las células que rodean a la célula infectada por el virus SARS-CoV-2 «no pueden» recibir «señales críticas y protectoras de IFN», lo que hace que este virus SARS-CoV-2 se replique y se propague sin ningún obstáculo. Esta es una de las principales razones por las que, en esta etapa, la infección por COVID-19 es «difícil de detectar» clínicamente [39].

Se ha demostrado que la ivermectina promueve la expresión de varios genes relacionados con ifn, como IFIT1, IFIT2, IF144, ISG20, IRF9 y OASL [40].

Nivel 9: Acción sobre los receptores similares a los peajes (TLRs)

Tras la entrada del virus, los receptores de reconocimiento de patrones intracelulares (PRR) presentes en las células huésped son responsables de detectar el ataque viral. El virus activa uno de estos PRR llamado los receptores toll-like (TLRs). Estos receptores están presentes en varias células del sistema inmune que les ayudan a localizar y unirse con el patógeno. La activación de los TLRs, causa oligomerización, activando aún más los factores reguladores de interferón aguas abajo (IRFs) y los factores de transcripción nuclear factor-kappa B (NF-kB) que inducen la producción de INF [41]. La ivermectina desempeña un papel en el bloqueo de la activación de la vía NF-kB y la inhibición de la señalización TLR4 [42].

Nivel 10: Acción sobre la vía del Factor-κB Nuclear (NF-κB)

La activación de la vía kappa-light-chain-enhancer del factor nuclear de las células B activadas (NF-κB) induce la expresión de diversos genes proinflamatorios, incluidos los que codifican citoquinas y quimiocinas [43]. Jiang et al. demostraron que la ivermectina en su dosis muy baja, que no inducía citotoxicidad, revirtió drásticamente la resistencia de las células tumorales a los fármacos quimioterapéuticos tanto in vitro como in vivo por inhibición del factor transcripcional NF-κB [44]. También, Zhang y otros, sugirieron que el Ivermectin inhibe el lipopolysaccharide (LPS) – producción inducida de cytokines inflamatorios bloqueando el camino N-F-κB y mejorando supervivencia LPS-inducida en ratones [42]. Por lo tanto, el uso de Ivermectina sería útil en entornos de UCI donde hay mayores posibilidades de infecciones bacterianas (mediadas por LPS).

Nivel 11: Acción sobre la vía JAK-STAT, PAI-1 y COVID-19 sequalae

Existe una fuerte correlación entre la carga viral del SARS-CoV-2, la gravedad de la enfermedad y la progresión [45]. La COVID-19 no solo causa síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, tos seca, sino que también podría provocar una trombosis generalizada con microangiopatía en los vasos pulmonares [46], elevar los niveles deD-dímero [ 47], causar linfopenia [48], elevar la producción de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas [49] así como conducir a una elevación significativa de los niveles de PCR [50]. El SARS-CoV-2 tiene similitud estructural con el SARS-CoV-1. Varias proteínas SARS-CoV-1 antagonizan las actividades antivirales de los IFN y las vías de señalización jak (janus quinasa)-STAT aguas abajo que activan. Las quinasas de la familia JAK muestran una amplia gama de funciones en ontogenia, inmunidad, inflamación crónica, fibrosis y cáncer [51].

Las proteínas huésped, como los miembros de los transductores de señal y activadores de transcripción (STATs) y NF-κB, entran en el núcleo a través de poros nucleares incrustados en envolvente nuclear mediados por el heterodímero IMPα/β1 y desempeñan un papel en la patogénesis de COVID-19. Frieman et al. demostraron que el accesorio SARS ORF6 antagoniza la función STAT1 al secuestrar factores de importación nuclear en la membrana áspera del retículo endoplásmico /Golgi [52]. Un artículo de revisión de Matsuyama et al, insinuó la inhibición mediada por SARS-CoV-2 de IFN y STAT 1, con el posterior cambio a una red de señalización dominante de STAT 3 que podría resultar en casi todas las características clínicas de COVID-19 [39].

Antes de seguir discutiendo, es importante comprender el vínculo entre la regulación al alza de STAT-3 y las secuelas de COVID-19 y el papel de la ivermectina en la inhibición de STAT-3. STAT-3 actúa como un «centro central» que media en la cascada perjudicial de COVID-19. En los pulmones, STAT-3 activa la hialuronano sintasa-2 que conduce a la deposición de hialuronano causando daño alveolar difuso. Las células alveolares tipo 2 dañadas expresan PAI-1 (activador plasminógeno inhibidor-1). Además, la hipoxia debido al daño alveolar difuso causa un upregulation de PAI-1 con HIF-1a. STAT-3 también activa directamente PAI-1. La activación simultánea de PAI-1 y STAT-3 inhibe t-PA y uroquinasa-tipo activador plasminógeno que lleva a la formación de trombos en los capilares. PAI-1 también se une a los receptores TLR-4 en los macrófagos que activan aún más la vía NF-kB.

La «tormenta de citoquinas» típica de covid-19 grave implica STAT-3 mediada por la regulación al alza de citoquinas proinflamatorias, TNFα e IL-6 en macrófagos. Además, STAT-3 induce una proteína C reactiva que regula al alza los niveles de PAI-1. STAT-3 es directamente responsable de activar la transcripción del gen IL-6 que conduce aún más a un aumento en TGF-β que causa fibrosis pulmonar. Los receptores PD-L1 presentes en las células endoteliales son activados por STAT-3 causando linfopenia de células T. La ivermectina inhibe la STAT-3 a través de la inhibición directa previniendo las sequalae covid-19 [39].

Nivel 12: Acción sobre la quinasa activada P21 1 (PAK-1)

La quinasa 1 activada p21 (PAK1) se une físicamente tanto a JAK1 como a STAT3, y el complejo PAK1/STAT3 resultante activa la transcripción del gen IL-6 responsable de la tormenta de citoquinas en COVID-19[53]. La ivermectina suprime la señalización de Akt/mTOR y promueve la degradación mediada por ubiquitina de PAK-1, por lo tanto, compromete la actividad de STAT-3 y disminuye la producción de IL-6 [54].

Nivel 13: Acción sobre los niveles de interleucina-6 (IL-6)

Un estudio de Zhang et al. demostró que la ivermectina suprimió la producción de IL-6 y TNFα, dos componentes principales de la tormenta de citoquinas perjudicial inducida por el SARS-CoV-2 y «redujo drásticamente» los resultados de la infección modulando la relación IL-6/IL-10[42, 55].

Nivel 14: Acción sobre la modulación alotérmica del receptor P2X4

Los receptores P2X son los canales selectivos al catión, están bloqueados por ATP extracelular[56]y median varias funciones en salud y enfermedad[57]. De las siete subunidades de los receptores P2X, P2X4 es más sensible a la Ivermectina. Modulación alosterica positiva de P2X4 por Ivermectina mejora la secreción mediada por ATP de CXCL5 (quimioquina proinflamatoria). CXCL5 es una molécula quimio-atrayente expresada en células inflamatorias en diferentes tejidos y modula la quimiotaxis de neutrófilos y el barrido de quimioquinas [58].

Nivel 15: Acción en la caja de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1)

El patrón molecular asociado al daño de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1), es liberado por las células dañadas que actúan como agonistas para el receptor TLR4 y, por lo tanto, median la inflamación pulmonar asociada con COVID-19 [59]. La ivermectina inhibe HMGB1 [60].

Nivel 16: Acción como inmunomodulador sobre el tejido pulmonar y el olfato

En un estudio de DeMelo et al., se investigaron los efectos de la ivermectina en la infección por SARS-CoV-2 utilizando el hámster sirio dorado como modelo para el COVID-19. Tanto los hámsteres sirios dorados adultos machos como los hembras fueron inoculados por vía intranasal con 6 × 104 PFU del SARS-CoV-2. En el momento de la infección, los animales recibieron una sola inyección subcutánea de Ivermectina (dosis antiparasitaria de 400 μg/kg) utilizada clásicamente en un entorno clínico y fueron monitorizada durante cuatro días. los animales Simulacro-infectados recibieron la solución fisiológica solamente. Interesante, el Ivermectin tenía un efecto inmunomodulador sexo-dependiente y compartimentado, previniendo la deterioración clínica y reduciendo el déficit olfativo en animales infectados. Este efecto fue dependiente del sexo: los varones infectados presentaron una reducción en la puntuación clínica, mientras que se notó una ausencia completa de signos en las mujeres infectadas. En cuanto al rendimiento olfativo, el 83,3% (10/12) de los varones tratados con solución salina presentaron hiposmia/anosmia, en contraste con sólo el 33,3% (4/12) de los varones tratados con IVM (prueba exacta de Fisher p = 0,036). No se observó nidad déficit olfativo en las hembras IVM-tratadas (0/6), mientras que 33,3% (2/6) de hembras salino-tratadas presentaron con hyposmia/anosmia (Fisher’ prueba exacta p = 0,455). La ivermectina redujo drásticamente la relación IL-6/IL-10 en el tejido pulmonar, lo que probablemente explica la presentación clínica más favorable en animales tratados [55]. La pérdida del olfato se ha reportado como uno de los síntomas comunes en COVID-19 [61]. Interesante, la mayoría de pacientes en la India recuperó su sentido del olfato después de un breve período anosmico durante su curso clínico. La ivermectina se está utilizando en la India como uno de los medicamentos de primera línea para el tratamiento del COVID-19. Se podría plantear la hipótesis de que la ivermectina podría desempeñar un papel en la reducción del déficit olfativo inducido por SARS-CoV-2.

Nivel 17: Acción como antiinflamatorio

El mecanismo para la acción antiinflamatoria de Ivermectin fue explicado como inhibición de la producción del cytokine por los macrófagos desafiados lipopolysaccharide, bloqueo de la activación del N-F-kB, y las cinasas tensión-activadas JNK y p38 del MAPA, e inhibición de la señalización TLR4 [42, 61, 62]. Por otra parte, el reclutamiento de células inmunes, la producción de citoquinas en el líquido de lavado broncoalveolar, IgE e IgG1 en suero, así como la hipersecreción de moco por las células caliciformes se redujo significativamente por Ivermectina [63].

Acción en otros destinos de host

Nivel 18: Acción sobre la plasmina y la anexina A2

Según el estudio de Kamber Zaidi et al, la anexina A2 puede estar relacionada con la fisiopatología del COVID-19. La anexina A2 actúa como co-receptor para la conversión de plasminógeno a plasmina en presencia de t-PA. Los niveles crecientes de la plasmina se encuentran en estados co-mórbidos y es también responsable de los primeros tiempos de la infección viral. La plasmina conduce a la activación directa de STAT-3 que induce secuelas perjudiciales de COVID-19. La ivermectina inhibe directamente STAT-3 y podría desempeñar un papel en la inhibición de las complicaciones de COVID-19.

Nivel 19: Acción en CD147 en el RBC

El receptor de transmembrana CD147, presente en el glóbulo rojo (RBC) junto con ACE-2 ha sido reconocido como un sitio de unión clave para la proteína espiga SARS-CoV-2. El SARS-CoV-2 no se internaliza en el RBC, pero tales accesorios pueden conducir a la agrupación [65]. La ivermectina se une a la proteína S del virus, por lo que no está disponible para unirse a CD147. Esta acción también podría ser beneficiosa en etapas avanzadas de COVID-19 que presentan fenómenos de coagulación/trombóticos.

Nivel 20: Acción sobre el ATP mitocondrial bajo hipoxia en la función cardiaca

El SARS-CoV-2 ha sido una causa bien conocida de lesión miocárdica aguda y daño crónico al sistema cardiovascular en la infección activa, así como en los transportistas de larga distancia [66]. Nagai et al. demostraron que la ivermectina aumentó la producción mitocondrial de ATP al inducir la expresión de Cox6a2 y mantiene el ATP mitocondrial en condiciones hipóxicas previniendo la hipertrofia patológica y mejorando la función cardíaca [67].

conclusión

Teniendo en cuenta la urgencia de la actual pandemia de COVID-19, la detección simultánea de varias nuevas cepas mutantes y el potencial resurgimiento futuro de nuevos coronavirus, la reutilización de medicamentos aprobados como la ivermectina podría ser digna de atención.

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Agradecimientos

Queremos agradecer a todos los académicos, médicos y científicos que dedican sus esfuerzos y tiempo a la investigación del COVID-19. Un agradecimiento especial a los niños que traen positividad y esperanza en estos tiempos difíciles, especialmente Ginevra Dehgani.

Información del autor

Afiliaciones

  1. Miembro de la Asociación «Naso Sano» Onlus, Registro Regional de Actividades voluntarias de Umbría, Corciano , ItaliaAsiya Kamber Zaidi
  2. Mahatma Gandhi Memorial Medical College, Indore, IndiaAsiya Kamber Zaidi
  3. Presidente de la Asociación «Naso Sano» Onlus, Registro Regional de Actividades voluntarias de Umbría, Corciano (Italia)Puya Dehgani-Mobaraki

Autor correspondiente

Correspondencia con Asiya Kamber Zaidi.

Declaraciones éticas

Conflicto de intereses

Los autores no declaran ningún interés concurrente.

información adicional

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.

Fuente: The mechanisms of action of Ivermectin against SARS-CoV-2: An evidence-based clinical review article | El diario de antibióticos (nature.com)

Traducción al Castellano

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